Anfang 1526 wurde Vadian zum Bürgermeister der Stadt St. Gallen gewählt und trat damit in die Fußstapfen seiner Familie.

Diese hatte der Stadt etliche hohe Politiker bis hinauf zum Bürgermeister gestellt.

Als Bürgermeister hatte er maßgeblich die Durchführung der Reformation vorantreiben können, insbesondere auch im Kloster St.Gallen.

Vadian genoß für den Rest seines Lebens als Reformator großes Ansehen in der Schweiz und im deutschsprachigen Ausland und wurde für sein diplomatisches Geschick geschätzt, das er bei vielen Konflikten religiöser und politischer Natur vorteilhaft einsetzen konnte.